Ученые нашли экспериментальное соединение, которое заставляет организм сжигать жир, не вызывая значительной потери мышечной массы
Исследователи из Университета Калифорнии в Беркли сообщили о разработке молекулы, которая повышает расход энергии и приводит к уменьшению жировой массы тела у мышей, при этом не вызывая значительной утраты скелетной мускулатуры. Команда предлагает альтернативный подход к лечению ожирения и нарушений обмена веществ, отличающийся от широко применяемых препаратов, снижающих аппетит.
Почему нужен другой подход
За последние годы препараты, действующие через рецептор GLP-1 и продающиеся под торговыми названиями Ozempic, Wegovy, Mounjaro и Zepbound, существенно изменили лечение ожирения, сахарного диабета и жировой болезни печени: они обеспечивают значительную потерю веса и помогают контролировать уровень глюкозы в крови. Однако у этих препаратов есть побочные эффекты, включая тошноту и расстройства желудочно-кишечного тракта. Кроме того, за счет подавления аппетита и уменьшения потребления пищи они могут способствовать дефициту питательных веществ и потере мышечной массы, что теоретически повышает риск развития хрупкости и других долгосрочных проблем со здоровьем. Вместо борьбы за уменьшение потребления калорий группа из Беркли выбрала иной путь: повысить энергозатраты организма, активировав метаболические пути, ответственные за использование жира в качестве топлива.
Что такое TOFA и как он действует
В статье, опубликованной в Science Advances, исследователи описывают многофункциональную молекулу 5-тетрадецилокси-2-фуроевой кислоты (TOFA). Эта соединение вмешивается в синтез липидов, действуя как ингибитор ацетил-коэнзим-А-карбоксилазы (ACC) — фермента, участвующего в образовании холестерина и триглицеридов. Одновременно TOFA активирует ядерные рецепторы PPARα и PPARδ, включающие гены, усиливающие поглощение жира клетками и его использование для выработки энергии. В доклинических экспериментах на мышах лечение TOFA улучшало чувствительность к инсулину и контроль глюкозы, снижало уровень триглицеридов и уменьшало признаки жировой болезни печени. При этом у толстых мышей наблюдалась потеря жира без заметного сокращения массы скелетных мышц.
Отличие от других ACC-ингибиторов
ACC-ингибиторы исследовались десятилетиями, и несколько веществ этой группы продвинулись в клинические испытания, но ни одно до сих пор не было одобрено для лечения метаболических заболеваний. Одной из проблем было повышение уровня триглицеридов, что может увеличить сердечно-сосудистый риск. Команда из Беркли обнаружила, что TOFA действует иначе: сочетает подавление синтеза липидов с одновременной активацией путей энергозатрат, что, вероятно, предотвращает характерное для ряда ACC-ингибиторов повышение триглицеридов. В исследованиях у мышей применение TOFA увеличивало расход энергии до восемнадцати процентов при отсутствии увеличения физической активности или повышения температуры тела животных. «TOFA, по-видимому, запускает скоординированный метаболический отклик», — отметил Джастин Ли, один из первых авторов работы. «Это не просто блокирование липогенеза; молекула также активирует пути энергозатрат, которые помогают организму эффективнее перерабатывать избыточные липиды и глюкозу».
Сравнение с комбинированным подходом и сочетание с GLP-1
Исследователи проверили идею воспроизвести эффекты TOFA двумя отдельными препаратами: одним, подавляющим синтез липидов, и другим, увеличивающим энергозатраты. Такая комбинация оказалась менее эффективной в улучшении метаболического профиля, чем TOFA в одиночку, что указывает на важность сочетания механизмов действия в одной молекуле. Также ученые изучили взаимодействие TOFA с уже существующими GLP-1 препаратами, такими как семаглутид и тирзепатид. В опытах на мышах одновременное применение TOFA и этих препаратов привело к более выраженному снижению массы тела, улучшению контроля глюкозы, уровней инсулина и триглицеридов, чем каждое из средств по отдельности. По словам старшего автора исследования Андерса Нарара, это указывает на то, что TOFA может дополнять, а не заменять препараты, подавляющие аппетит.
Ограничения и дальнейшие шаги
Авторы подчеркивают, что все результаты получены в экспериментах на животных, и безопасность и эффективность TOFA у людей пока не установлены. Для этого потребуются дополнительные исследования и клинические испытания. При поддержке экосистемы биотехнологических стартапов при Беркли, включая Nucleate и Berkeley SkyDeck, исследователи учредили компанию ReRx Therapeutics для продвижения разработки к потенциальному применению у пациентов.
Финансирование и авторский состав
Исследование финансировалось за счет распоряжительных средств Университета Калифорнии в Беркли при дополнительной поддержке печеночного центра UCSF и поэтапного центра фенотипирования животных Университета Мичигана. В числе авторов, кроме перечисленных выше, указаны учёные из Беркли, Массачусетской общей больницы, Университета Калифорнии в Сан-Диего, Гельмгольц-центра в Мюнхене и ReRx Therapeutics.
Вывод
Работа представляет перспективную доклиническую стратегию, направленную на повышение расхода энергии и перестройку липидного метаболизма, что позволяет уменьшать жировую массу без значительной потери мышечной ткани у мышей. Стратегия может оказаться комплементарной существующим препаратам, подавляющим аппетит, однако её клиническая состоятельность и безопасность у людей остаются задачей для будущих исследований.